北生所原创发现：哺乳动物再生能力调控有“开关”

记者6月29日从中关村生命科学园获悉，园内科研机构北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院王伟实验室诞生原创发现，揭示视黄酸信号通路的活性强弱是决定哺乳动物耳廓再生与否的分子开关。这一重要发现为通过再生医学手段实现人体重要器官损伤后的自我修复提供了新思路。相关研究论文近日发表于权威学术期刊《Science》。

器官再生在自然界中广泛存在，但是不同物种间再生能力的强弱分布不均。部分动物在遭受急性损伤后，可以通过再生实现组织结构及功能的完全恢复，例如硬骨鱼及蝾螈等，而鸟类及哺乳动物的多数器官再生能力十分有限。以人类为例，心脏及中枢神经等损伤后因无法自我修复会造成严重的器官功能丧失，进而导致个体失去生活能力或者致死。

在物种形成及演化过程中为何部分动物会丧失器官再生能力？如何重新获得这一能力？这成为生物学及再生医学领域一直探索的一个科学问题。在此次研究中，王伟实验室选用了一个哺乳动物特有的、易于观察及操作的、具有再生多样性的器官——外耳（耳廓）来阐明再生能力调控的基本原理。在哺乳动物中，兔子和非洲刺毛鼠等可以进行耳廓再生，而小鼠和大鼠等无法再生损伤的耳廓。

该研究首先从损伤组织的形态结构、细胞类型、基因表达等多个维度详细地比较了兔子和小鼠在耳廓损伤后响应程序的异同。研究人员发现，在损伤愈合的前期，可再生和不可再生物种损伤部位形成的组织结构和细胞类型高度相似，均存在一群损伤诱导产生的成纤维细胞（WIFs）。通过比较两个物种的WIFs在基因表达层面的差异，研究人员鉴定了9个潜在关键差异基因。

随后，通过人为地增加目标基因的表达水平，当目标基因——视黄酸的限速合成酶Aldh1a2增加表达水平后，小鼠原本不能再生的耳廓变为可再生。与此同时，直接通过外源补充视黄酸也可以使小鼠和大鼠重新获得再生能力。视黄酸诱导的再生可以完全恢复损伤后丢失的耳廓内部组织结构，包括软骨、外周神经等。

进一步研究显示，兔子Aldh1a2基因的附近存在多个损伤响应的增强子，共同调控该基因损伤后的表达。这一现象在小鼠和大鼠中则正好相反，绝大部分的增强子都已丢失或不再响应损伤，进而导致Aldh1a2在损伤后表达不足。这一发现证实了王伟博士在此前工作中提出的“动物再生能力的丢失很有可能是通过再生响应增强子的变化实现的”这一理论假说。在实际研究中，利用兔子的增强子在小鼠耳廓中驱动Aldh1a2的表达可以显著促进再生。

来源：北京日报客户端

记者：赵语涵